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生科院易文教授在Nature Communications在线发表论文揭示糖基化修饰调控肿瘤代谢的新机制

编辑:楼雪菲 来源:生命科学学院 时间:2020年01月09日 访问次数:10  源地址


快速增殖的细胞,包括大多数的癌细胞在内,优先选择糖酵解产生乳酸的途径,而不是线粒体氧化磷酸化途径来获得ATP能量,这种现象被称为Warburg效应。Warburg效应促进癌细胞增殖的作用主要体现在三个方面:1)糖酵解能快速地为细胞提供ATP2)糖酵解的中间代谢物能作为其它生物大分子合成的前体;3)糖酵解能减少细胞的氧化自由基浓度,维持氧化还原平衡。然而癌细胞是如何通过调控葡萄糖代谢途径来促进其恶性增殖行为的分子机制目前还并不清楚浙江快3_[官网首页]。

在糖酵解途径中,约2-5%的葡萄糖会经由支路已糖胺途径(HBP)生成UDP-乙酰氨基葡糖胺(UDP-GlcNAc),用于在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行糖基化修饰(O-GlcNAc)。该糖基化修饰广泛存在于细胞质、线粒体、以及细胞核内的蛋白上,是一种动态可逆的蛋白修饰。之前的研究表明O-GlcNAc糖基化在许多不同类型的肿瘤中都具有异常的高表达,并在癌细胞的恶性增殖中发挥着重要作用,然而其中的原因和相关的分子机制还未得到充分的揭示

202017日,生命科学学院易文课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth的研究论文,揭示了O-GlcNAc糖基化通过调控糖酵解关键代谢酶PGK1的功能来促进肿瘤的生长的分子机制。

磷酸甘油酸激酶1PGK1)是糖酵解途径中的关键代谢酶,它催化1,3-二磷酸甘油酸(1,3-BPG)转化为3-磷酸甘油酸(3-PG)并产生糖酵解途径中的第一个ATP浙江快3_[官网首页]。PGK1在多种癌细胞中有高水平的表达;最近的研究表明,PGK1与肿瘤的发生和发展密切相关。PGK1在多个位点上发生磷酸化和乙酰化,在特定条件下会发生线粒体和细胞核的易位,直接或间接地增强糖酵解活性,促进癌细胞的增殖和生长。然而,是否PGK1存在糖基化还有待证实;另外,糖基化的功能目前没有相关的报道。

该研究首先发现,敲低PGK1基因后,结肠癌细胞的糖酵解能力被显著削弱,进而导致细胞的增殖和成瘤能力也受到抑制,说明PGK1对结肠肿瘤发生的必要性。之后他们通过化学生物学手段证实PGK1具有O-GlcNAc糖基化修饰;进而通过高分辨质谱结合点突变的生化方法鉴定出PGK1上关键的糖修饰位点T255,并证实该位点的糖基化能显著增强PGK1的代谢酶活性。同时,研究者发现,T255位点的糖基化也能诱导PGK1发生线粒体易位,PGK1在线粒体中并发挥蛋白激酶作用,对丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)进行磷酸化,进而抑制TCA循环。进一步发现T255的糖基化与之前报道的S203磷酸化对PGK1发生线粒体易位的诱导作用相互独立,T255的糖基化会促进PGK1与线粒体膜蛋白TOM20的相互作用,而这种作用并不受到S203位点磷酸化的影响。靶向代谢组学实验也证实了PGK1糖基化促进糖酵解通路和丝氨酸代谢通路,而抑制TCA浙江快3_[官网首页]循环代谢。小鼠体内成瘤实验和临床样本分析也进一步验证了PGK1的糖基化修饰对结肠癌生长的促进作用。

综上所述,这项研究揭示了PGK1 O-GlcNAc糖基化修饰的两方面功能:1)糖基化修饰上调PGK1的代谢酶活性,增强糖酵解作用;另一方面,糖基化修饰诱导PGK1发生线粒体易位,进而抑制TCA循环代谢。这两种功能的叠加能增强癌细胞的Warburg效应,从而促进肿瘤的生长。

该论文的第一作者是生科院博士生聂颢,易文教授为本文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金和科技部重点研发计划的资助。

原文链接: http://www.nature.com/articles/s41467-019-13601-8




























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